Les bombes à retardement de la mutation de l’ADN peuvent dicter quand les animaux meurent

Les animaux portent des « horloges mutationnelles » dans leurs cellules qui dictent la rapidité avec laquelle leur ADN capte les mutations. Et d’une espèce à l’autre, les animaux ont tendance à mourir une fois qu’ils ont frappé un certain nombre de mutations, selon de nouvelles recherches.

Il s’avère que, chez les mammifères à longue durée de vie comme les humains, ces horloges mutationnelles fonctionnent plus lentement que chez les mammifères à courte durée de vie comme les souris, ce qui signifie que les humains atteignent ce seuil de mutations à un âge plus avancé que les souris. Cette découverte, ont déclaré les chercheurs, pourrait aider à résoudre un mystère de longue date en biologie.

Ce mystère, connu sous le nom de paradoxe de Peto, décrit un phénomène déroutant qui a défié toute explication depuis les années 1970. À cette époque, les scientifiques savaient que les cellules animales accumulaient des mutations dans leurs ADN au fil du temps, et qu’à mesure que le nombre de mutations augmentait, le risque que ces cellules deviennent cancéreuses augmentait également. Sur le papier, cela suggère que le monde la plus longue durée de vie et les plus gros animaux devrait faire face au risque le plus élevé de cancer, parce que le risque de détecter des mutations cancérigènes augmente avec le temps et à mesure que le nombre total de cellules dans un organisme augmente.

Mais curieusement, de grands animaux à longue durée de vie développent un cancer à des taux similaires à ceux de minuscules créatures à courte durée de vie – c’est le paradoxe de Peto. Maintenant, dans une nouvelle étude, publiée le 13 avril dans la revue Nature, les scientifiques offrent une solution potentielle partielle à ce casse-tête: ils ont découvert que les mammifères à courte et à longue durée de vie accumulent tous deux un nombre similaire de mutations génétiques au cours de leur vie, mais que les animaux à longue durée de vie le font à un rythme beaucoup plus lent.

« J’ai été vraiment surpris » par la force de la relation entre la durée de vie et le taux de mutation chez différentes espèces, a déclaré Alex Cagan, scientifique au Wellcome Sanger Institute en Angleterre et premier auteur de l’étude. Les résultats de l’étude aident à expliquer un aspect du paradoxe de Peto, en montrant qu’avoir une longue durée de vie ne met pas les animaux à un risque plus élevé de mutations cancérigènes. Cependant, les auteurs n’ont pas trouvé de lien étroit entre la masse corporelle des animaux et leurs horloges mutationnelles, de sorte que leurs résultats n’abordent pas la question de savoir pourquoi les gros animaux n’ont pas des taux élevés de cancer.

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Les résultats soutiennent la théorie selon laquelle les animaux vieillissent, au moins en partie, en raison de l’accumulation de mutations dans leurs cellules au fil du temps – bien que l’étude ne révèle pas exactement comment les mutations contribuent au processus de vieillissement, a déclaré Cagan.

« Sur la base de nos résultats, oui, vous pouvez dire qu’un mammifère est proche de la fin de la durée de vie de son espèce lorsqu’il a [approximately] 3 200 mutations dans ses cellules souches épithéliales du côlon », qui était la population spécifique de cellules analysée par l’équipe. « Mais nous ne pensons pas que ce soit parce qu’à 3 201 ans, l’animal tombera mort d’une surcharge de mutation », a déclaré Cagan. Les auteurs pensent plutôt que la relation entre les horloges mutationnelles des animaux et le vieillissement pourrait être un peu plus nuancée.

Horloges qui tournent

Pour voir à quelle vitesse les horloges mutationnelles fonctionnent chez différents mammifères, l’équipe a analysé le matériel génétique de 16 espèces: humains, colobe noir et blanc Singes, chats, vaches, chiens, furets, girafes, marsouins communs, chevaux, lions, souris, rats-taupes nus, lapins, rats, lémuriens à queue annelée et tigres. Parmi ces espèces, les humains ont la plus longue durée de vie à environ 80 ans; les souris et les rats avaient la durée de vie la plus courte, entre environ 3 et 4 ans.

De chacune de ces espèces, les chercheurs ont recueilli de l’ADN dans des « cryptes », qui sont de minuscules plis trouvés dans la muqueuse de l’intestin grêle et du côlon. Les cellules de chaque crypte descendent toutes d’un seul cellule souche, ce qui signifie qu’ils sont tous des clones de cette cellule souche. Des études antérieures suggèrent que, du moins chez l’homme, les cellules de cryptographie détectent les mutations à un rythme constant à mesure qu’une personne vieillit.

Au total, les chercheurs ont analysé plus de 200 échantillons de tissus cryptiques des 16 espèces; chaque échantillon contenait quelques centaines de cellules, a noté Cagan.

« La capacité de séquencer les génomes de très petites populations de cellules (par exemple celles qui se trouvent dans une crypte) est assez nouvelle, de sorte que cette étude n’aurait pas pu être facilement réalisée il y a 20 ans », a déclaré Kamila Naxerova, professeure adjointe à la Harvard Medical School et chercheuse principale au Massachusetts. General Hospital Center for Systems Biology, qui n’a pas participé à l’étude.

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L’équipe a déterminé le nombre total de mutations de l’ADN présentes dans chaque échantillon et, en tenant compte de l’âge de chaque animal, elle a pu estimer la rapidité avec laquelle ces mutations sont apparues au cours de la durée de vie de l’organisme. Chez certaines espèces, y compris les chiens, les souris et les chats, l’équipe disposait de suffisamment d’échantillons pour comparer le nombre total de mutations chez des individus d’âges différents – par exemple, une souris de 1 an par rapport à une souris de 2 ans – afin de vérifier l’exactitude de leurs estimations du taux de mutation.

Grâce à leur analyse, les auteurs ont découvert que, tout comme chez l’homme, les cellules cryptiques d’autres mammifères accumulent également des mutations à un rythme constant, d’année en année. Mais ce qui était frappant, c’est que ce taux de mutation différait considérablement d’une espèce à l’autre. Les cryptes humaines ont accumulé le plus petit nombre de nouvelles mutations chaque année, à seulement 47, tandis que les cryptes de souris ont recueilli le plus, à un énorme 796 par an.

« Cette différence est stupéfiante, compte tenu des grandes similitudes globales entre les génomes humains et murins », ont écrit Naxerov et Alexander Gorelick, boursier postdoctoral à la Harvard Medical School et au Massachusetts General Hospital, dans un document d’accompagnement Nature commentaire sur l’étude.

Dans l’ensemble, le taux de mutation de chaque espèce a montré une corrélation inverse avec sa durée de vie, ce qui signifie que la durée de vie d’un animal augmentait, le taux de nouvelles mutations par an diminuait. Cela signifiait finalement que « le nombre total de mutations à la fin de la vie d’un animal était à peu près similaire d’une espèce à l’autre », ont noté Naxerova et Gorelick.

Plus de mystères à résoudre

La nouvelle étude n’indique pas pourquoi les horloges mutationnelles des animaux à longue durée de vie fonctionnent plus lentement que celles des animaux à courte durée de vie, a déclaré Cagan. Cela dit, une étude antérieure, publiée en octobre 2021 dans la revue Progrès de la science, fournit une explication.

Dans cette étude, les scientifiques ont échantillonné des fibroblastes – un type de cellule présent dans le tissu conjonctif – dans les poumons de souris, de cochons d’Inde, de rats-taupes aveugles, de rats-taupes nus et d’humains, puis ont exposé ces cellules à un mutagène ou à un produit chimique qui endommage l’ADN. « Notre raisonnement était que les cellules d’espèces à longue durée de vie peuvent faire face beaucoup mieux à un mutagène que les cellules d’espèces à courte durée de vie », a déclaré Jan Vijg, professeur et président du département de génétique de l’Albert Einstein College of Medicine et auteur principal du rapport Science Advances.

Et c’est exactement ce qu’ils ont trouvé. « Les cellules d’une souris à courte durée de vie ont rapidement accumulé beaucoup de mutations, alors que dans le très rat-taupe nu à longue durée de vie ou humaine, la même dose de mutagène n’a même pas induit de mutations », a déclaré Vijg, qui n’a pas participé à la nouvelle étude Nature. Cela suggère que les animaux à longue durée de vie peuvent être meilleurs pour réparer les dommages à l’ADN et prévenir les mutations que les animaux à courte durée de vie, ce qui peut expliquer en partie pourquoi ils accumulent les mutations à un rythme plus lent.

L’une des limites des deux études récentes est qu’elles ne comprenaient chacune qu’un seul type de cellule – les cellules de crypte intestinale ou les fibroblastes pulmonaires, a déclaré Vijg. Cela dit, des analyses de types de cellules supplémentaires donneraient probablement des résultats similaires, a-t-il déclaré. « Je m’attendrais à ce que les résultats se généralisent à la plupart des autres cellules somatiques », c’est-à-dire des cellules qui ne sont pas des ovules ou des spermatozoïdes, a convenu Naxerova.

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Cagan et son équipe lancent actuellement de telles études sur d’autres types de tissus. Dans le même temps, ils vont au-delà des mammifères pour étudier un large éventail de vertébrés et d’invertébrés, afin de voir si la même relation se maintient dans le règne animal, a-t-il déclaré. Par exemple, l’équipe a récemment mis la main sur des échantillons de tissus d’un requin du Groenland super rare qui s’est échoué au Royaume-Uni et pourrait avoir environ 100 ans au moment de sa mort, a-t-il déclaré. Les scientifiques estiment que cette espèce peut vivre au moins jusqu’à 272 ans, a rapporté Live Science précédemment.

Des cellules égoïstes ?

Dans le cadre de cette recherche, l’équipe de Cagan espère révéler comment l’accumulation constante de mutations contribue réellement au vieillissement – en supposant que ce soit le cas, a déclaré Cagan. Sur ce front, l’équipe a proposé une théorie.

Ils suggèrent que, comme toutes les cellules somatiques détectent les mutations au fil du temps, certaines de ces cellules développeront des mutations dans des gènes critiques qui réguleraient normalement le comportement des cellules. Ces cellules corrompues s’aggravent à leur travail mais sont capables de se multiplier plus efficacement que leur voisinageors, suggère la théorie. Et comme ces cellules prennent le contrôle des tissus du corps, cela finirait par provoquer un dysfonctionnement des systèmes d’organes, entraînant des maladies et la mort, a déclaré Cagan.

Donc, « ce n’est pas que chaque cellule cesse de fonctionner parce qu’elle a accumulé beaucoup de mutations », a-t-il déclaré. Au contraire, des mutations problématiques dans des cellules spécifiques provoquent ces cellules à devenir voyous, à prendre le contrôle des tissus et à évincer toutes les cellules plus saines et plus fonctionnelles. Par conséquent, l’horloge mutationnelle de chaque espèce détermine probablement le rythme auquel ces cellules voyous prennent le relais, de sorte qu’«il faut toute une vie avant que ces expansions clonales de cellules qui fonctionnent mal aient tellement perturbé les tissus que l’animal ne peut plus fonctionner ».

De telles cellules voyous pourraient être décrites comme « égoïstes », car elles se propagent au détriment des cellules qui les entourent, ont écrit Naxerov et Gorelick dans leur commentaire. Il existe des preuves provenant d’études animales que de telles cellules égoïstes peuvent émerger dans le système hématopoïétique – le système corporel qui fabrique le sang – et conduire la maladie en contribuant à l’inflammation chronique, a déclaré Naxerov à WordsSideKick.com.

« Il se pourrait que des clones égoïstes dans d’autres organes contribuent à la maladie et au vieillissement … aussi, mais je pense que c’est largement hypothétique pour l’instant », a-t-elle déclaré.

Publié à l’origine sur Live Science.